발기부전증에 대한 약물요법

서 경 근 천안 서경근 비뇨기과

경구용 발기유발제인 sildenafil (Viagra, Pfizer, USA)이 시판되고 5년이 지난 현재, 이 약제의 발기효과가 탁월하고 비교적 안전함이 입증되며, 세계 120 여개 국가에서 정식 사용이 허가되었으며, 세계적으로 약 2000만 명의 남자가 이 약을 처방받을 정도로 발기부전증 환자에 대한 1차적 치료법으로서의 위치를 확고히 하게 되었다.

이와 더불어 중추신경계에 작용하는 경구용 약제 (apomorphine; Abbott, phentolamine)가 시판 중에 있으며, viagra와 유사한 새로운 PDE5 (phosphodiesterase) 억제제 (vardenafil, tadalafil)가 국내에서도 곧 시판될 예정이고, 국내 한 제약회사에서 개발된 약제에 대해서는 현재 제2상 임상시험이 진행중에 있어, 향후 경구용 발기유발제의 판매경쟁이 국내에서 보다 과열될 것으로 예상된다.

발기부전증에 대한 1차적 치료법이 불가능한 환자, 예를 들면, 고위험군의 심혈관계 질환이 있는 남자나 이 방법으로 효과가 없는 환자에 대해서는 진공흡입기, 요도내 좌약 (MUSE), 발기유발제의 자가주사요법 등과 같은 2차적 치료법을 이용하게 된다. 주사용 발기유발제는 PGE1 단독이나 papaverine 및 phentolamine과의 혼합액 (trimix)이 주로 이용되고 있으며, PGE1의 주요 단점 중의 하나인 안정성 저하를 보완하고자 powder 형태의 trimix (TM: Standro)가 최근 시판되어 국내 발기부전증 환자에 대해 보다 다양한 방법으로 접근할 수 있을 것으로 판단되며, 이 시점에서 정상적인 발기 기전과 경구용 약제를 포함한 여러 가지 발기유발제의 작용기전을 검토하여 향후 발기부전증에 대해 다양한 방법으로 치료할 수 있는 이론적 근거 자료를 제시하고자 한다.

I. 음경해면체 평활근 이완의 세포내 기전
음경해면체 평활근의 이완과 수축은 자율신경계로 대표되는 신경계와 음경해면체 평활근의 내피에서 분비되는 이완인자 (EDRF; nitric oxide)와 수축인자 (EDCF; endothelin, prostanoids)에 의해 일차적으로 조절된다.
자율신경계를 통한 해면체평활근의 이완조절에는 교감신경계, 부교감신경계, 비아드레날린성 비콜린성 (NANC) 신경계에서 분비된 신경전달물질이 중요한 역할을 한다. 아드레날린성 신경 말단에서 norepinephrine이 분비되어 신경전달물질 역할을 하며, 음경해면체평활근의 수축, 즉, 발기된 음경의 이완과 평상시 이완된 상태로 음경이 유지되게 한다. 콜린성 신경에서 분비된 신경전달물질은 음경해면체평활근의 긴장도 조절에 직접적인 역할은 하지 않으나 아드레날린성 신경을 억제하고 NANC 신경을 촉진하여 음경발기 기전에 간접적 작용을 한다. 과거에는 vasoactive intestinal peptide (VIP)가 NANC 신경의 유력한 신경전달물질로 생각되었으나 최근에서는 neuronal nitric oxide synthase를 매개로 생성된 nitric oxide (NO)가 NANC 신경의 신경전달물질이며, VIP는 콜린성 신경의 신경전달물질로 보고되고 있다.
음경해면체 평활근의 내피에서 평활근 이완인자와 수축인자 모두 분비되며, 이들은 주위의 평활근으로 확산되어 음경해면체 평활근의 이완과 수축을 조절하게 된다. 음경해면체 평활근 이완인자로는 NO가 유력하며, 수축인자로는 endothelin과 prostanoids (특히, PGF2α)인 것으로 생각되고 있다.

내피에서 NO의 합성 및 분비는 수용체의존 (acetylcholine, bradykinin, ADP 등) 혹은 비의존 agonists (Ca2+ inopore)에 의해 일어나며, 전자의 agonists가 내피의 수용체와 결합하게 되면 phospholipase/inositol triphosphate 경로를 통하거나 Ca2+ 통로를 활성화 시켜 내피세포내 Ca2+치를 증가시킴으로써 endothelial nitric oxide synthase가 활성화되며, 이를 매개로 L-arginine에서 NO가 생성되고 이는 주위의 평활근육으로 확산되어 이완 작용을 하게된다. 평활근내로 들어온 NO는 guanylate cyclase를 활성화하여 cGMP 농도를 증가시키게 되며, 이는 평활근 세포내 Ca2+ 농도를 낮춤으로써 음경해면체 평활근의 이완이 일어나게 된다. 한편, VIP와 PGE1은 내피세포내 수용체를 통해 작용을 하여 adenylate cyclase를 활성화시킴으로써 second messenger인 cAMP를 증가시켜 마찬가지로 세포내 Ca2+ 치를 낮춤으로써 이완작용을 하게 된다.

II. 발기유발제의 작용기전
중추신경계에 작용하는 경구용 약제는 yohimbine, phentolamine (Vasomax), apomorphine (Uprima), trazodone 등이 있다 (Table 1). Apomorphine은 발기중추의 도파민성 수용체를 활성화시켜 발기를 촉진시키고, trazodone의 기전은 명확치 않으나 세로토닌 수용체 (5-HT1A, 5-HT2C 등)를 차단하여 발기를 유발시키는 것으로 생각되고 있다. Yohimbine과 Phentolamine은 중추신경계에서 α2-아드레날린성 수용체를 차단하여 음경발기를 촉진시키는 것으로 추정되고 있다. Norepinephrine은 음경에서 발기를 억제하는 역할을 하지만 뇌의 발기중추에서는 발기와 사정을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 뇌에서 α2-아드레날린성 수용체는 norepinephrine의 분비를 억제하는 역할을 한다. 따라서 상기의 2가지 약제에 의해 이 수용체가 차단됨으로써 뇌에서의 norepinephrine의 분비가 증가되어 음경발기를 일으키게 된다. 그러나 음경에서 α2-수용체의 기능은 미미한 것으로 현재까지 보고되고 있으므로 이 수용체의 차단으로 음경에 직접 영향을 미쳐 발기가 억제되지는 않을 것으로 판단된다. 한편, Phentolamine은 α2-수용체 뿐만 아니라 α1-수용체 차단효과도 있으며, 후자의 기능으로 인해 음경에 대한 아드레날린성 신경의 차단효과도 있을 것으로 판단된다. 전립선비대증의 약물요법에 이용되고 있는 α1-수용체 차단제 (terazosin, doxazosin, tamsulosin 등)도 발기력 증강에 어느 정도 효과가 있을 것으로 판단되나, 이에 대한 명확한 결론은 내려지지 않은 상태이다. Kaplan 등 (Urology, 1998)은 PGE1 단독요법에 반응이 떨어진 발기부전증 환자에 대해 doxazosin을 병용 투여한 결과, 유의한 발기반응을 보인 것으로 보고한 바 있다. 따라서 PGE1을 이용한 자가주사요법이나 Trazodone 혹은 Viagra와 이를 병용하면 보다 효과적일 수 있다. Seo 등 (2001)은 발기부전증 환자의 음경해면체조직을 이용한 생체외 실험상 α1A-와 α1D-수용체에 대한 차단작용이 높은 tamsulosin에 의한 해면체평활근의 이완효과가 phentolamine에 비해 100 배이상으로 높고, 가토에서도 terazosin, doxazosin, phentolamine 등보다 유의하게 높았으며, 개를 이용한 생체내 실험에서는 혈압강하효과가 경미하면서 phentolamin에 비해 발기 효과가 좋은 것으로 밝혀졌다. 따라서 α1-수용체 차단제중에서는 tamsulosin이 발기장애에 대해 가장 안전하면서 효과적일 수 있다.

음경에 직접 작용함으로써 음경발기를 유발시키는 경구용 약제중의 하나인 L-arginine은 자연발기에 가장 중요한 역할을 하나인 NO의 전구물질이다. 즉, 해면체평활근의 내피세포와 NANC 신경의 탈분극으로 인해 활성화된 NO synthase를 매개로 하여 L-arginine으로부터 NO가 생성된다. Sildenafil, tadalafil, vardenafil 등은 cGMP만을 선택적으로 대사시키는 제5형의 phosphodiesterase를 억제하여 음경발기를 일으킨다.

MUSE는 요도해면체를 통해 음경해면체로 alprostadil이 확산되어 cAMP/세포내 Ca 경로를 활성화시킴으로써 음경발기를 일으키며, 이외에 cAMP를 매개로 발기를 유발시키는 주사용 약제는 PGE1, VIP, Forskolin 등이 있다. 그러나 후자의 세가지 약제는 작용기전이 약간씩 다르다. PGE1과 VIP는 내피에 있는 특이 수용체에 작용하여 G 단백질을 매개로 adenylate cyclase를 활성화시켜 cAMP치를 증가시킨 반면에, Forskolin은 내피의 수용체를 통하지 않고 직접 세포내로 확산되어 adenylate cyclase를 활성화시킨다. 따라서 당뇨병 등과 같이 PGE1 수용체가 감소되어 PGE1에 발기 반응이 떨어진 경우에도 Forskolin에 의해 효과적인 발기가 가능하며, PGE1과 Forskolin을 병용하였을 때, 상승 효과를 보였다는 연구보고도 있다. PGE1은 이외에 α-아드레날린성 수용체의 차단작용도 있는 것으로 보고되었다.

NO/cGMP경로에 작용하는 약제는 sildenafil과 L-arginine 이외에 NO donor로 알려진 sodium nitroprusside와 linsidomine을 들 수 있다. 이들 약제는 NO의 분비를 증가시켜 cGMP를 증가시킴으로써 발기를 일으킨다. Papaverine의 작용기전은 명확치 않으나 cAMP와 cGMP를 대사시키는 여러 종류의 PDE를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이외에 음경해면체에 주사함으로써 발기를 유발시키는 것으로 알려진 약제는 Verapamil과 같은 Ca channel 봉쇄제와 Pinacidil, nicorandil, minoxidil 등의 K-channel opener 등이 있다


III. 선택적 PDE5 억제제의 약리학적 특성, 임상 효과 및 안전성

(1) PDE5 억제제의 약리학적 특성비교
Sildenafil (Viagra; Pfizer), vardenafil (Levitra; Bayer), tadalafil (Cialis; Lilly) 모두 음경에 주로 분포하는 PDE5를 매우 선택적으로 차단하나 다른 아형에 대해서는 각 약제마다 선택성이 조금씩 다르다. 예를 들면, 망막에 주로 분포하는 PDE6에 대한 tadalafil의 차단효과 (교차반응)가 sildenafil 보다 100배 더 약하지만 (선택성이 100배 강함을 의미). 고환, 전립선, 골격근에 주로 있는 PDE11에 대한 tadalafil의 선택성은 vardenafil 및 sildenafil 보다 50-100 배 떨어지는 것으로 알려져 있다. 가토 음경해면체 조직을 sildenafil이나 vardenafil로 전처치하여 세포내 cGMP 농도를 측정하였을 때, PDE5의 억제효과 즉, 세포내 cGMP 치를 증가시키는 정도는 vardenafil이 sildenafil 보다 약 10배 정도 우수한 것으로 발표되었다 (IC50 치; 0.7 vs 6.6 nM).

Sildenafil, vardenafil, tadalafil을 경구 투여하였을 때, 혈중 최고농도 (Cmax)에 도달하는 시간과 반감기, 혈중 최고농도는 Table 2와 같다. sildenafil의 최고농도 도달시기는 평균 60분 (30-120분)이나 음식물 혹은 알콜에 의해 영향을 받을 수도 있다. 예를 들면, 공복시에 sildenafil을 복용하면 30분 이내에 효과가 나타날 수 있으며, 고지방식을 섭취하고 바로 복용하였을 때에는 1시간이상 지연되어 즉, 2시간 후에 최고농도에 도달할 수가 있다. 그러나 vardenafil이나 tadalafil의 흡수력에 대한 식사나 알콜의 효과가 미미하므로 복용후 15분 전후에 이들 약제의 발기효과가 나타나는 것으로 알려져 있다. tadalfil의 최고농도 도달시기는 평균 2시간이나 임상효과는 16분 후에도 나타나는 것으로 보고되었으며, 반감기가 17.5 시간으로 매우 길어 복용 후 36시간까지 효과가 나타날 수 있으므로 이에 대해 충분한 설명이 필요하다.

(2) PDE5 억제제의 임상 효과 및 안전성
동물모델을 이용한 생체외 실험결과에 따르면 vardenafil의 IC50 치가 sildenafil, tadalfil에 비해 10배이상 낮아 (0.7 vs 6.6, 9 nM) 각 약제에 의한 발기효과 또한 차이가 있을 것으로 예상되나, 현재까지 보고된 결과를 종합하면 각 약제의 발기효과와 부작용은 큰 차이가 없을 것으로 예상되며, 향후 vardenafil과 cialis가 시판되어 보다 많은 임상경험이 축적된다면 이들 약제의 효과와 안전성을 보다 명확히 비교할 수 있을 것으로 기대된다.

시판이 허가되고 현재 5년이 된 sildenafil의 임상효과에 대해서는 거의 대부분 검증된 것으로 판단되며, 이중맹검법에 의한 임상시험 성적과 시판 후 일반 환자를 대상으로 한 임상효과 모두 비슷한 효과를 보이는 것으로 보고되고 있으며, 전체 발기부전증 환자의 약 65-70%에서 sildenafil 복용후 성관계에 성공하였고, 환자의 연령, 비만도, 기질성 혹은 심인성 원인 등에 따른 효과 차이는 없으며, 신경 손상을 유발하는 기질성 장애가 있지 않는 한 동반 질환에 따른 차이도 없는 것으로 보고되고 있다. 국내 6개 대학에서 공동으로 시행한 위약대조 이중맹검법을 이용한 sildenafil의 임상시험 결과 또한 구미와 대동소이한 결과를 보여, 위약투여군 (65명)에 비해 sildenafil 복용 군 (66명)에서 발기유발점수 (IIEF 문항 3; 2.67 vs 4.19)와 발기유지점수 (Q4; 2.07 vs 3.74) 모두 유의하게 높았으며 (p